O topônimo Santana do Manhuaçu é composto de Santa Ana, mãe da virgem Maria e avó de Jesus e da palavra indígena Manhuaçu, que significa "chuva grande" (aman'y: "água" -em sentido pluvial- no tupi-guarani, mais asu, que significa "grande") sendo uma homenagem à Santa e uma referência ao local onde se acha a cidade, à margem do rio Manhuaçu.

Inicialmente o local onde se ergue a cidade era denominado "Marajuba". Com a construção de uma capela em homenagem a Santa Ana e a elevação a Distrito de Paz em 1890 (Decreto 78, de 22 de maio de 1890), passou a ser denominado simplesmente "Santana", pertencendo ao município de Manhuaçu. Em 1911 adota definitivamente o nome de Santana do Manhuaçu (Lei 556, de 30 de agosto de 1911).

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